近日，学院许敏教授团队在抗乙肝病毒（HBV）药物研发领域取得重要进展，以云南民族药云木香中分离的天然倍半萜去氢木香烃内酯（Dehydrocostus Lactone，DCL）为先导化合物，通过系统的结构优化设计合成了系列的衍生物，获得了毒性降低和成药性改善的抗HBV活性分子。该化合物以宿主蛋白PDPK1为直接靶点，通过PDPK1变构激活机制多阶段抑制HBV复制，在细胞与动物模型中均展现出良好的抗病毒效果与安全性。相关研究成果以“Natural dehydrocostus lactone-based analogues as new structural PDPK1 allosteric activators against HBV”为题发表于国际药物化学领域知名期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》。原文连接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2026.119455

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题，长期感染可导致肝硬化和肝细胞癌等严重肝脏疾病。现有核苷（酸）类似物等一线疗法治愈率低，且存在耐药与不良反应等局限；靶向HBV生命周期的在研新药停药后普遍出现病毒反弹，宿主导向型免疫调节剂则常伴随流感样症状、胃肠道反应、免疫相关事件和药物性肝损伤等副作用，亟需开发作用机制全新的抗HBV药物。研究团队致力于抗病毒及治疗肝病等活性天然产物的发现、结构优化及靶点和作用机制解析研究，前期基于云南民族药发现了系列的抗乙肝病毒活性天然产物。其中，从云木香（Saussurea lappa）中分离的倍半萜去氢木香烃内酯（DCL），对乙肝表面抗原（HBsAg）的分泌具有显著的抑制作用，但其抗病毒机制尚不明确，且存在水溶性差、细胞毒性明显、代谢稳定性低等结构缺陷。

团队针对去氢木香烃内酯设计并合成了系列结构多样的DCL衍生物，并建立了清晰的构效关系，活性发现活性分子17i不但展现出潜在的抗HBV活性，且具有改善的生物安全性和生物利用度。随后，通过构建生物素标记的活性探针，利用化学蛋白质组学技术鉴定出PDPK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1）可能是其代表性结合靶标之一，并经竞争pull-down实验、细胞热迁移实验（CETSA）和表面等离子体共振（SPR）等多重手段验证其直接结合（解离常数KD=5.92 μM）。分子对接与分子动力学模拟表明，与常规激酶抑制剂不同，17i结合于PDPK1的PIF变构疏水口袋而非ATP位点，通过稳定Glu130-Lys111盐桥锁定激酶活性构象，剂量依赖地增强PDPK1催化活性，是一种全新结构类型的PDPK1变构激活剂（激活EC50为9.80 μM，最大激活约2.2倍）。进一步研究发现，活性分子能够激活PIF非依赖的Akt/mTORC1信号轴，并经mTORC1-ULK1通路抑制自噬、破坏HBV组装所需的膜环境，最终以宿主导向机制多阶段抑制HBV复制。

该研究从天然产物结构优化、构效关系解析、活性与成药性系统评价、到靶点鉴定与机制解析，完整论证了去氢木香烃内酯衍生物作为PDPK1变构激活剂治疗HBV感染的可行性，凸显了天然产物及其衍生物作为工具分子发现疾病治疗靶标方面的独特优势。

昆明理工大学生命科学与技术学院孙航老师为该论文第一作者，硕士生毛宇晶、朱丹阳为并列第一作者。生科院许敏教授为通讯作者，灵长类转化医学研究院代绍兴教授、生科院陈浩博士和杨国泰博士为共同通讯作者。研究工作得到云南省跨境传染病防控与新药创制重点实验室平台支持，并获得国家自然科学基金、云南省基础研究计划项目、昆明理工大学医学联合专项及云南省“兴滇英才支持计划”等项目的资助。